ตัวเอกอย่าง Agent 47 นั้นเป็นมือสังหารผู้ปฏิบัติงานได้อย่างไร้ที่ติ (เคยถูกนำไปสร้างเป็นภาพยนตร์คนแสดงมาแล้วถึง 2 ภาค) ไม่เคยมีผู้ใดพบเห็นตัวจริงของเขา ซึ่งแท้จริงเขาเป็นหนึ่งในโครงการมนุษย์โคลนนิ่งที่ถูกตัดแต่งพันธุกรรมให้มีศักยภาพเหนือมนุษย์ทั่วไปเพื่อเป็นมือสังหารที่แท้จริง สำหรับเนื้อหาใน Hitman 3 นี้ ต่อเนื่องจาก Hitman 2 (ฉบับปี 2018) ทันทีหลังจากที่เขาได้พบกับ Lucas Grey หนึ่งในเพื่อนสมัยเด็กที่เคยรับการฝึกฝนเป็นมือสังหารด้วยกัน ทั้งคู่รวมถึง Diana Burnwood ผู้เป็น handler คู่ใจของ Agent 47 พวกเขาต่างก็ได้รับรู้ถึงความจริงว่าองค์กร Providence ซึ่งทรงอิทธิพลต่อสังคมโลก และสามารถชี้นำกระแสสังคมได้ทุกอย่างตามต้องการ พวกเขาจึงตัดสินใจออกไล่ล่าสมาชิก Providence เพื่อล้างแค้น